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GMP认证现场检查对QC实验室的要求

2020-08-28 09:34:30

药品GMP认证现场检查是整个GMP认证过程的重要环节。QC实验室作为质量控制体系的重要组成部分，一直以来都是GMP检查的重点之一。

培训/人员的资格确认，样品管理


人员资质

QC实验室应配备一定数量的、具有相应专业知识的管理和检验人员，具体要求如下：

  • 每个岗位的工作职责应有书面规定。

  • 部门负责人应具有医药或相关专业大专以上学历。质量控制负责人应当具有足够的管理实验室的资质和经验，可以管理同一企业的一个或多个实验室，能有效地组织、指导和开展本科室的业务工作，对药品检验中有关问题能及时做出正确判断和处理，并对检验结果负责。

  • 质量控制实验室的检验人员至少应当具有相关专业中专或高中以上学历，并经过与所从事的检验操作相关的实践培训且通过考核。并经企业质量负责人核准后方可上岗操作，非专业技术人员、无技术专业职称者不得从事药品检验工作。

  • 对从事高生物活性、高毒性、强污染性、高致敏性及有特殊要求的药品质量检验人员，应经过相应专业的技术培训。 

  • 工作人员应定期进行健康体检，并有记录。在发现人员患有对实验室工作有不利影响的疾病时（如传染病、皮肤病等），应暂停其工作或调离。

  • QC实验室应安排培训和业务进修规划，通过多种渠道、多种形式，实施对各级人员的培训和考核，注重对技术骨干的培养，并应制定年度计划，确定培训对象与培训内容。培训及考核应有记录。培训包括技术培训和GMP培训。

  • 培训效果应有书面证明文件。质量检验人员的档案资料，包括培训资料、培训合格证、上岗证、学历证书、专业技能证书、健康体检资料等，应统一由人事部门归档保存。

样品管理

建立样品管理SOP

  • 规定样品的接收、保护、储存、保留及使用后处理程序；

  • 防止样品在转运、处理和储存过程中降解、损失或破坏的程序；

  • 必要时规定对环境的控制条件；明确样品的标识；

  • 明确样品的标识。

样品的识别

  • 样品的识别包括不同样品的区分识别和样品不同试验状态下的识别。

  • 样品区分标识，贴在样品外包装上，标识内容包括检验样品编号、分析项目、注明采样时间和日期。

  • 样品在不同的试验状态，或样品的接收、流转、贮存处置等阶段，应根据样品的不同特点和不同要求，做好标识的转移工作，以保持清晰的样品识别号，保证各分析室内样品编号方式的唯一性，保证样品分析结果的可追溯。

样品的贮存

  • 质量分析中心样品间由专人负责管理。样品应分类存放，标识清楚，做到账物一致。样品贮存环境应安全、无腐蚀、清洁干燥且通风良好。

  • 对要求在特定环境条件下贮存的样品，应严格控制环境条件，环境条件应定期加以记录。

样品的处理

  • 样品从采集到分析过程必须在采样时对样品采取保护措施。

  • 存放于样品间的样品，报废品必须按《不合格品管理规程》处理。




取样管理、留样管理


取样管理

  • 取样是从总体产品中抽取能代表总体产品的样品，通过检验样品而对总体产品的质量做出评价和判断；
  • 取样应能够代表总体产品的所有特性；
  • 避免在取样时污染待验品，或对样品质量有不利的影响；
  • 根据书面的取样规程进行；
  • 当有突发情况，另时需要取样分析时，由相关样品管理人员进行验收登记。
  • 实验室样品管理人员接收样品时应记录样品状态，并登记入账。
  • 分析人员对样品是否适合于检测存有疑问，或QA人员对检验结果持怀疑态度，或认为样品不符合有关规定要求，或有异常情况时（包括包装和封签），必须进行再次取样分析。

留样

留样管理要求
  • 书面的留样管理规程即建立留样管理SOP；
  • 留样台账
  • 留样量；
  • 留样观察；
  • 留样的领用；
  • 留样销毁；
  • 温湿度监控记录。


稳定性管理


稳定性实验

  • 应建立一个文件化的持续监测的规程以监控药品的稳定性特征，其结果用于制定确定适当的贮存条件和有效期
  • 稳定性试验中用到的检测方法应是经过验证的稳定性指示性的方法
  • 稳定性试验的样品应为市售包装或模拟市售包装续稳定性考察；
  • 通常情况下头三批验证或销售批次的产品应放入稳定性监控计划中以确定有效期
  • 每年应将至少一批生产（除非当年没有生产的品种加入到稳定性监控计划中且至少每年检测一次以确定其稳定性
  • 对于有较短有效期的，应当増加检测的频率。如：对有效期只有一年或更短的制品，稳定性样品应在前三个月每月检测一次，以后可每三个月检测一次。如果已有的数据证明稳定性不会发生变化可以考虑取消特定的检测间隔
  • 适当情况下，稳定性样品的储存条件应与ICH /药典稳定性指南的条件一致


实验室的设备、仪器、试剂管理


设备
  • 仪器设备的使用日志
  • 天平使用日志
  • 天平校验记录、日常打印
  • 仪器校验记录
  • 仪器维护和清洁记录
  • HPLC和GC色谱柱使用记录等
  • 3）精密仪器应有专人管理，定期校验检定，对不合格、待修、待检的仪器要有明显的状态标志，并及时进行处理，仪器使用人应经考核合格后方可操作，精密仪器的使用应有使用登记制度。 
  • 4）实验设备、仪器不应相互干扰，布局时应予以考虑（如烤箱与冰箱、离心机与天平等应分开布置）。  
  • 5）实验仪器及设备应贴有设备编号、验证合格标签和工作状态标志，以便使用和管理
试剂管理
  • 试剂的领用发放记录
  • 试剂的配置记录
  • 试剂的购买记录
  • 试剂室的管理
  • 试剂的有效期和标签


回顾


药品GMP认证现场检查是整个GMP认证过程的重要环节。QC实验室作为质量控制体系的重要组成部分，一直以来都是GMP检查的重点之一。上期中我们就GMP认证现场检查中对QC实验室的要求进行了简单探讨，今天我们将对其他问题以及实验室OOS的处理和QC常见缺陷项进行分析。



目录


1.培训/人员的资格确认，样品管理             

2.取样管理，留样管理

3.稳定性管理（实验设备及条件，稳定性方案）  

4.实验室的设备，仪器管理，试剂管理

5.标准品或对照品的管理                      

6.培养基和检定菌管理，任何偏差的记录

7.物料与产品的检验OOS结果的处理     

8.杂质研究    

9.QC的常见缺陷项案例和分析

标准品和对照品的管理

对照品类型

  •  一级对照品( primary reference standard)

    官方对照品( USP，EP, CP)

  • 企业自制

         工作对照品(in- house/secondary reference standard)

对照品的管理

  • 如果官方一级对照品不可得,应建立企业内部的一级对照品;应进行适当的检测以建立此一级对照品的鉴别和纯度,并保留这些检测的记录。

  • 工作对照品应适当制备、鉴别、检测、批准和储存;每批工作对照品使用前都应与一级对照品比较和标定以确定其适用性;每批工作对照品都应根据书面方案进行定期复标。

对照品的有效期

  • 法定对照品

    按标签或说明书要求；没有规定有效期的,新批号出现旧批号失效，其中会有一 个缓冲期。

  • 自制对照品

    根据稳定性结果制定复标期和有效期，要在文件上做相关规定。


     



培养基和检定菌管理


检验室的管理

  • 限于该区域工作人员和经批准人员进入；

  • 专用器具及衣物应按规定程序清洗及消毒灭菌；

  • 进入操作室的器具应经传递窗并经紫外照射消毒30分钟以上；

  •  实际检测前应开启空调系统或空气过滤系统,自净30分钟；

  • 进出应执行严格的更衣程序；

  • 实验完毕后,应及时清整实验用具、清洁操作台、地面,及时消毒。

菌种管理

  • 定点购买,一般为当地省市药检所,或中检所；

  • 严格验收；

  • 冰箱(冷藏)存放(菌种存放应双人双锁）,贮存建帐,定期检查,使用记录；

  • 定期传代(一个月),保证活性；

  • 规定程序、规定方法,监督销毁,如实记录。

培养基管理

  • 定点供应商购买；

  • 严格验收,适用性检查；

  •  规定存放,贮存建帐,使用记录；

  • 规定效期。

生物指示剂

  • 定点供应商购买；

  • 供应商附质量报告,包括微生物种类、含菌量、D值、有效期；

  • 规定存放,贮存建帐,使用分发记录；

  • 实验室质量复核,复核报告包括：

    生产商、菌名、批号、标识含菌量、D值、效期、稀释过程、稀释倍数、计数结果、每个BI的含菌量、结论(是否合格)。


物料与产品的检验OOS结果处理



OOS流程


试验机


FDA现场检查涉及的OOS间题

  • 未能彻底调查批产品或其组分与其既定标准的任何不明原因的差异或不符，不管该批是否已经被放行。从2016年6月1日到30日，贵司判定139个含量结果OOS里面有101个为无效OOS（约72%），但是没有充分的调查来确定最初失败的根本原因。

  • 例如，你们对XX mg片剂，批次XX六个月稳定性含量结果XX%（标准：XX~XX%）的初始OOS结果开展实验室调查报告PR908027。你们判定原来的不合格结果无效，没有进行充分的调查，而是重复检验，并报告了重复检验的XX%的XX结果。你们的调查没有确定原因，也没有采取适当的纠正和预防措施来确保你们最终确定的导致原先不合格结果的“分析偏差”不会影响其他你们实验室的其他分析工作。

  • 在你们的回复中，你们说实验室决策将基于科学评价，并说将确定实验室OOS结果是实验室过程引起还是生产过程引起。但是，在以上的例子中，你们的调查认定为实验室过程引起的“分析偏差”而没有确定在实验室过程中如此明显的重大错误在将来将如何被消除或减少。 

  • 你们的回复是不充分的，因为你们没有实施纠正措施和预防措施计划来减少你们所归咎为实验室过程引起的错误。而且，在你们的实验室调查趋势分析中没有包括这些被误判为无效的OOS结果。根据你们的实验室调查报告规程，MLLNSK-SOP-QA-GMP-0138，第六版，只有“确定的根本原因”才会在实验室调查报告中被认定和趋势分析。因为你们的实验室调查经常判定一开始的不合格结果无效而没有原因，你们的实验趋势分析将一大部分本可能警戒实验室系统问题的数据排除在外。未能分析OOS调查的趋势是2015年3月19~26日上次FDA检查发现的重复缺陷。

  • 你们的质量部门未能监测和调查由高效液相（HPLC）和气相（GC）所用的计算机化系统所产生的错误信号。这些信号显示了原始CGMP分析数据的丢失或删除。然而，你们的质量部门没有彻底处理这些错误信号，或确定所丢失或删除的数据的范围和影响，直到这些问题在我们检查期间被发现。

  • 例如，我们的检查员审阅了2016年8月XX产品XX批次的含量检测和XX片剂XX批次的溶出检测的审计追踪。这些检验的审计追踪均提示“删除结果集”，但是这两个事件均没有在他们的药品批次分析包中记录，也没有被质量部门审核或调查。

  • 另外，在检查期间，我们的检查员发现你们的Empower 3系统审计追踪显示有很多“项目完整性失败”的提示，这些提示表示分析检验结果中的进针缺失。例如，在2016年6月20日所进行的XX片剂XX批次的XX分析中， 没有绘制一开始检验的色谱图。该次检验的数据包清楚显示一开始的检验已经缺失，但是你们的质量部门没有调查该事件。

其他检查中的缺陷项

  • 辽宁省食品药品监督管理局于2017年5月对东北制药集团沈阳第 一制药有限公司等8家药品生产企业实施了药品GMP跟踪检查， 本次跟踪检查均以飞行检查的形式开展。共20条缺陷。如：

    ① 冰柜温度记录，现场检查温度计已破损。

    ② 质量控制与质量保证措施不完善：企业未按药典凡例的要求 对原料鬼臼毒素生产使用的丙酮和乙醚的残留情况进行评估。

    ③ 人员与培训管理有待加强：QC实验室负责人对系统后台数据 管理不熟悉。

    ④ 设施设备管理不规范：粉碎岗位TCG-60天平使用前未进行校 准

    ⑤ 部分计算机化系统权限设臵不合理：研发与化验室公用 Chromelen7网络色谱工作站，研发人员和QC人员能够互相访 问对方的色谱数据。



杂质研究

  • 每个API产品的杂质谱研究报告；

  • 无机杂质;

  • 有机杂质；

  • 残留溶剂；

  • 元素杂质。



QC常见问题缺陷分析


实验室管理其它问题与整改分析

  • 稳定性试验设备缺少连续文件记录和温度超标报警设施；

  • 稳定性试验温湿度超标无相应的偏差分析和调查;

  • 无备用的稳定性试验箱和UPS电源,无设备使用日志。

  • 问题分析:稳定性试验的重要性,应确保稳定性符合要求。

实验室管理其它问题与整改分析

  • 质量管理不到位,缺少关键控制项目等；

  • 胸腺肽溶液内控质量标准中没有细菌内毒素或热原等必要的安全性控制项目;未对胸腺肽产品的活性组分的含量、活性(活力)、活性组分的收率等进行方法学验证。

  • 问题解析:内控标准制定的合理性;成品的方法学验证内容

实验室管理其它间题与整改分析

  • 质量保证体系不能有效运行,存在较大缺陷:

    (1)质量管理部门组织架构不合理,质量负责人下设QA主管和QC主管,无化验室负责人;

    (2)职责不清晰,验证工作未明确相关责任人;

    (3)QA和QC人员职责交叉或缺失,检查期间部分QC人员不在岗;

    (4)文件的批准、复制、分发、销毁未按规程进行管理,无复制、分发、替换或销毁记录,《原辅料供货商代号表》无文件编号、未经质量部门批准,生产部门提供了两个版本的《X片工艺规程》,其中旧版( STP-GY016-R0)已失效,现行版(STP-GY-016-R01)未受控;

    (5)2013年、2014年、2015年未按规定开展XXX片的质量回顾分析。

  • 问题解析:质量部职责规定不完整,没有明确的划分;文件不受控,没有进行质量回顾,质量保证的主要工作基本没有完全展开。

实验室管理其它问题与整改分析

  • QC实验室检验台账、取样台账,QA变更台账、偏差台账均为Word格式的电子版本,储存上述台账的电脑无权限管理设置。经现场核对,中药材检验台账中部分批次检验结果项目为空白,检验台账中部分中药材批次信息与原辅料台账中的相应信息不一致。

  • 问题解析:受GMP监管的办公电脑进一步受到重视,建议列入企业的计算机化系统清单并统一进行管理;如将各类电子台账作为有效文件,则电子文档应满足数据完整性的要求,具备审计追踪功能,并有相应的电子记录的编制、测试、发放、授权、收回等的管理要求。

实验室数据完整性问题

  • 分析仪器管理混乱,部分仪器缺少使用记录。企业未执行计算机化系统附录相关要求,仪器工作站均未设置权限,未分级管理,数据未定期异地备份和存档,存在新数据覆盖旧数据的现象,不能溯源。

  • XXX型生化培养箱性能再确认中的温度检测电子数据未进行备份；

  • 高效液相色谱仪、原子吸收仪工作站虽设定密码,但密码在仪器操作人员中共同使用,无法防止电子数据被修改或删除;

  • SzA620型热风循环干燥机再验证报告XXX所附原始记录中,悬浮粒子测定数据非原始打印数据(为手工抄写),细菌内毒素原始测定数据未归入报告中。

  • 问题解析:基本的数据完整性管理要求。数据完整性不止是检验记录,验证测试的记录也应按照数据完整性的纸质和电子记录的要求进行管理